Investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos, han desarrollado una técnica de edición genética que podría diseñar fácilmente mutaciones específicas vinculadas al cáncer en modelos de ratón.
Mediante esta técnica, basada en la tecnología de edición genómica CRISPR, los investigadores han creado modelos de varias mutaciones diferentes del gen Kras, causante del cáncer, en distintos órganos.
Los investigadores creen que esta técnica también podría utilizarse para casi cualquier otro tipo de mutación cancerosa que se haya identificado. Estos modelos podrían ayudar a los investigadores a identificar y probar nuevos fármacos dirigidos contra estas mutaciones.
Los estudios genómicos de pacientes con cáncer han revelado miles de mutaciones relacionadas con el desarrollo de tumores. Sin embargo, en el caso de la gran mayoría de esas mutaciones, los investigadores no están seguros de cómo contribuyen al cáncer porque no hay una forma fácil de estudiarlas en modelos animales.
’’Se trata de una herramienta extraordinariamente potente para examinar los efectos de prácticamente cualquier mutación de interés en un animal intacto, y en una fracción del tiempo que requerían los métodos anteriores’’, ha explicado Tyler Jacks, uno de los autores principales del nuevo estudio, que se ha publicado en la revista científica ’Nature Biotechnology’.
Probar fármacos contra el cáncer en modelos de ratón es un paso importante para determinar si son lo bastante seguros y eficaces como para pasar a ensayos clínicos en humanos. En los últimos 20 años, los investigadores han utilizado la ingeniería genética para crear modelos de ratón eliminando genes supresores de tumores o activando genes promotores del cáncer. Sin embargo, este método requiere mucho trabajo y varios meses o incluso años para producir y analizar ratones con una sola mutación relacionada con el cáncer.
Los investigadores del MIT diseñaron sus nuevos modelos de ratón mediante la ingeniería del gen de la enzima editora primaria en las células de la línea germinal de los ratones, lo que significa que estará presente en todas las células del organismo.
La enzima codificada permite a las células copiar en el AND una secuencia de ARN que se incorpora al genoma. Sin embargo, el gen editor primario permanece en silencio hasta que se activa mediante la administración de una proteína específica denominada recombinasa Cre.
Dado que el sistema de edición primigenia está instalado en el genoma del ratón, los investigadores pueden iniciar el crecimiento del tumor inyectando la recombinasa Cre en el tejido donde desean que se exprese una mutación cancerígena, junto con un ARN guía que dirige a la nicasa Cas9 para que realice una edición específica en el genoma de las células. El ARN guía puede diseñarse para inducir sustituciones, deleciones o adiciones de una sola base de AND en un gen específico, lo que permite a los investigadores crear cualquier mutación cancerígena que deseen.
Para demostrar el potencial de esta técnica, los investigadores crearon varias mutaciones diferentes en el gen Kras, que provoca alrededor del 30 por ciento de todos los cánceres humanos, incluidos casi todos los adenocarcinomas pancreáticos.
Sin embargo, no todas las mutaciones de Kras son idénticas. Muchas mutaciones de Kras se producen en un lugar conocido como G12, donde se encuentra el aminoácido glicina, y dependiendo de la mutación, esta glicina puede convertirse en uno de varios aminoácidos diferentes.
Los investigadores desarrollaron modelos de cuatro tipos distintos de mutaciones de Kras presentes en el cáncer de pulmón: G12C, G12D, G12R y G12A. Para su sorpresa, descubrieron que los tumores generados en cada uno de estos modelos tenían rasgos muy diferentes. Por ejemplo, las mutaciones G12R producían tumores de pulmón grandes y agresivos, mientras que los tumores G12A eran más pequeños y progresaban más lentamente.
Conocer mejor cómo afectan estas mutaciones al desarrollo tumoral podría ayudar a los investigadores a desarrollar fármacos dirigidos a cada una de las mutaciones. En la actualidad, sólo hay dos fármacos aprobados para tratar las mutaciones de Kras, y ambos son específicos para la mutación G12C, que representa alrededor del 30 por ciento de las mutaciones de Kras observadas en el cáncer de pulmón.
Los investigadores también utilizaron su técnica para crear organoides pancreáticos con varios tipos diferentes de mutaciones en el gen supresor de tumores p53, y ahora están desarrollando modelos de ratón de estas mutaciones. También están trabajando en la generación de modelos de mutaciones adicionales de Kras, junto con otras mutaciones que ayudan a conferir resistencia a los inhibidores de Kras.
Fuente: (EUROPA PRESS)
