Investigadores del Laboratorio de Fisiología Molecular, del grupo de Bioinformática Estructural y del Laboratorio de Biología de Sistemas Dinámicos (Dynamical Systems Biology Lab) de la Universitat Pompeu Fabra de Barcelona han descubierto, en un trabajo publicado en ‘Brain Communications’, el péptido que une la diabetes y el Alzheimer.
En concreto, el trabajo, realizado ‘in silico’, luego comprobado ‘in vitro’ y modelado mediante biología de sistemas, ha encontrado en que el beta-amiloide se comporta de manera diferente con la edad. Al hacerse mayor comienza a haber una gran cantidad de beta-amiloide en el cerebro, donde se agrega formando oligómeros que bloquean el receptor de insulina y que impiden que la neurona capte la glucosa.
En concreto, las neuronas no se pueden permitir que toda la entrada de glucosa dependa de la insulina, como hace el resto del cuerpo. La entrada de la glucosa en el cerebro es independiente de la presencia o no de insulina, excepto en unas zonas determinadas que pueden tener unos requerimientos altos de energía como son las zonas de formación de la memoria.
De tal forma que solo en los momentos en que se produce un alto gasto energético se utiliza la insulina y solo ahí se comporta como en el resto del cuerpo. Es ahí donde el péptido beta-amiloide cumpliría una función fisiológica. La estructura del péptido se parece mucho a la de la insulina, tanto en tamaño como en secuencia. Por esta razón tiene tanta afinidad por los receptores de insulina que se encuentran en la membrana celular.
«Hay una clara relación entre los sitios donde se produce más beta-amiloide y los sitios donde hay esta relación de receptor de insulina-glucosa, como por ejemplo el hipocampo. Que haya tanto péptido no es un problema, pero sí lo es que el beta-amiloide monomérico se agregue formando oligómeros en hojas beta, un cambio conformacional de la estructura de las proteínas que en los adultos supone. Siempre el inicio de una enfermedad degenerativa grave», ha explicado el jefe del laboratorio y coautor del estudio, Francisco Muñoz.
De hecho, la agregación en hojas beta y la consecuente formación de oligómeros es la causa común de distintas enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, el Alzheimer se produce por agregación en hoja beta del amiloide, el Parkinson por la agregación de la beta sinucleina y la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) por la agregación de la proteína TDP43.
El estudio contribuye a explicar cómo los oligómeros de amiloide pueden generar la enfermedad de Alzheimer, produciendo un estado de resistencia insulínica en el cerebro, un estado patológico ya descrito con anterioridad. «En los primeros estadios del Alzheimer se ve una reducción de la actividad metabólica de las neuronas y de la captación de glucosa, y esto encaja perfectamente con que estos oligómeros no maten a las neuronas de forma inmediata, porque la muerte neuronal ocurre cuando se observa una sintomatología grave, como las grandes pérdidas de memoria y las desubicaciones espaciales. Pero hasta ese momento lo que ha habido son solo daños sinápticos, pequeños daños que no matan a las neuronas pero que si les ocasionan problemas», ha añadido el experto.
El equipo de Muñoz cree que se podrían hacer estudios en animales para refrendar estos resultados. «También sería muy valioso estudiar si medicamentos como la metformina, que ya se utiliza con éxito para el tratamiento de la diabetes tipo 2, puedan servir en el tratamiento del Alzheimer», ha zanjado el investigador.
La investigación se ha realizado con fondos del Ministerio de Ciencia e Innovación, la Agencia Estatal de Investigación, el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), la Cátedra QUAES-UPF, ERANET ERA-CVD e Instituto de Salud Carlos III y el Programa María de Maeztu para Unidades de Excelencia en Investigación y Desarrollo.
